内分泌高血压的筛查(Part II/V)-PA

续Part I

三、原发性醛固酮增多症

在PA中，醛固酮的生成超过了人体的需求，并且不被其正常的调控机制---肾素-血管紧张素II系统所调控。醛固酮不受调节的过量分泌导致远端肾单位阿米洛利敏感的上皮钠通道钠重吸收增加，导致高血压和肾素 - 血管紧张素II抑制。尿钾离子和氢离子的丢失，在远端肾单位与钠交换，可能导致低钾血症和代谢性碱中毒。

A.流行

PA曾被认为是一种罕见疾病，如血钾不低不值得进一步研究；而现在PA被认为是最常见、可治并且可能治愈的高血压，占高血压患者的5％-10％，且大多数患者血钾正常。在难治性高血压队列中，PA的发病率约为20％。多数PA患者在30-60岁之间诊断。

B.临床表现

大多数PA患者出现高血压，可能是轻度或重度，但很少恶变。无论醛固酮腺瘤或双侧肾上腺增生的患者血压水平均具有很大差异，临床医师不能依据血压水平来区分这些亚型。在家族性醛固酮过多症I型患者中，特别是女性患者，高血压常常被延误，但可能起病早且严重到足以引起出血性中风而导致早亡。家族性醛固酮过多症I型家族和II型家族性醛固酮增多症家族的筛查显示出高度多样的表型，部分患者血压正常，这可能与PA在进展过程会经历亚临床阶段（preclinical phase）有关。

诊断患有PA的患者中仅不足1/4存在低钾血症，而不足一半的患有醛固酮腺瘤的患者是低钾血症。在这些患者中，除非临床医生测量肾素和醛固酮，否则PA与原发性高血压难以区分。低钾血症发生时，可能导致夜尿增多、多尿、肌无力、痉挛、感觉异常和/或心悸。 PA患者中阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的患病率增加，并且随PA特异性治疗而改善。

在怀孕期间，高血压及症状可能会改善或恶化。改善似乎是由于高水平的胎盘孕酮的抗盐皮质激素效应，其作用于盐皮质激素受体而拮抗醛固酮作用。恶化的情况有研究报道某些孕妇产生β-连环蛋白突变的醛固酮腺瘤中黄体生成素激活绒毛膜促性腺激素受体表达增加，而妊娠相关的血人绒毛膜促性腺激素水平升高又增加了醛固酮增多症的程度。

C.筛查范围/谁应该被筛查？

临床医生应该考虑PA筛查大多数高血压患者。部分原因是PA所致高血压对特定治疗（针对醛固酮增多）反应良好。单侧腹腔镜肾上腺手术可治愈50％?60％的高血压患者，其余患者也显着改善。对于未手术的患者，拮抗醛固酮作用的药物（如螺内酯，依普利酮和阿米洛利）可使高血压控制得到显着改善。此外，显而易见PA的醛固酮过量直接诱导心血管和肾组织的损伤（例如炎症、重塑和纤维化）并且至少部分作用独立于其对BP的影响。因此，PA患者的心血管事件发生率（例如心律失常、心肌梗塞、中风和心血管死亡率）高于BP水平匹配（同BP水平）的原发性高血压患者。重要的是，治疗后心血管事件发病率增加的情况可以逆转，为早期发现PA患者的必要性提供了强有力的支持。

Endocrine Society/ES的PA 临床实践指南建议在PA患病率较高的患者组中筛查PA。其中包括：

• 血压持续升高[血压≥150mm Hg（收缩压）和/或100 mm Hg（舒张压）的患者;

• 高血压（BP> 140/90 mm Hg）患者对三种常规抗高血压药物包括利尿剂治疗效果不佳;

• 高血压使用四种或更多种抗高血压药物进行控制的患者;

• 高血压合并自发或利尿诱导的低钾血症

• 高血压合并肾上腺意外瘤

• 高血压合并OSA

• 高血压合并有的早发（<40岁）高血压或脑血管意外家族史

• 鉴于已知存在家族性形式，该指南还建议所有PA患者的高血压一级亲属进行病例检测。

D.病例检测试验

血钾

由于只有少数（约20％）的PA患者是低钾血症，所以血钾的测量作为筛查试验缺乏敏感性。然而，当低钾血症存在时（特别是当不使用利尿剂时），就是有价值的线索。

醛固酮/肾素比率

醛固酮/肾素比值（ARR）是最可靠的筛查试验；它比肾素测量更具特异性（在PA中几乎总是被抑制），比血钾或醛固酮检测更敏感。在醛固酮或血钾偏离正常范围之前，该比率已经升高。但是，假阳性和阴性是可能的，尤其要注意以下因素。

• 低钾血症可能与假阴性ARR有关，因为钾是一种强有力的醛固酮分泌慢性调节因素。

• ARR假阳性可以出现在绝经前女性月经周期的黄体期以及接受含雌激素避孕药的妇女，但只有测定直接活性肾素浓度才出现，而用血浆肾素活性时不受影响。

• 假阳性结果可能出现在肾功能受损的患者（肾素生成减少，而任何相关的高钾血症倾向于升高醛固酮）、进展期（肾素的生成比醛固酮降低更快） 、家族性高钾高血压（又称II型假性醛固酮减少症和戈登Gordon综合征）。

• 当肾素分泌受以下刺激时可能导致ARR假阴性：饮食盐限制；伴随恶性或肾血管性高血压（RVH）；妊娠（高水平的黄体酮拮抗盐皮质激素受体的醛固酮作用）；利尿剂（包括螺内酯）、二氢吡啶钙通道拮抗剂、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）的治疗。

• β-肾上腺素能阻断剂、α-甲基多巴、可乐定和非甾体类抗炎药可抑制肾素水平并产生假阳性ARR。

• 用抗抑郁药治疗选择性5-羟色胺再摄取抑制剂可降低ARR，但能否导致PA患者出现假阴性结果尚不确定。

在测定ARRs之前，临床医师应至少停用利尿剂4周，并停用其他干扰性药物至少2周（最好4周）。为了维持血压控制，临床医师应该给予其他对结果影响较小的药物，如维拉帕米缓释剂（含或不含肼苯哒嗪）和哌唑嗪。在临床医师不能撤销潜在干扰药物的情况下，在解释比率时应考虑药物的已知影响。例如，接受利尿剂、ACE抑制剂、血管紧张素受体阻断剂或二氢吡啶钙阻滞剂的患者如ARR比例仍升高将增加PA的可能性，而在β-肾上腺素能阻断剂治疗的情况下正常比例将更加降低诊断的可能性。

临床医师应纠正低钾血症，并鼓励患者在测量ARR之前遵循自由钠饮食。由于体位和一天中时间周期的影响，应在早晨从直立upright（即可以是坐着、站立或行走）2-4个小时的患者中坐位采集血液以使得比率的敏感性最大化（坐位采血，才学前坐/立/行走2-4小时）。

临床医师应将ARR作为筛查试验，并在决定是否继续进行抑制试验以明确确诊或排除诊断之前，可以多次（如果取样条件、包括药物已经改变）进行测量。尽管参考范围和临界值根据实验室的不同而不同，但血浆醛固酮浓度> 10 ng / dL与血浆肾素活性<1 ng / mL / h应进行确证试验。临床医师应考虑将那些PA筛查阳性的患者转诊给内分泌科医生。

待续......